ASETOGENIN DALAM DURIAN BELANDA (Annona muricata): SENJATA SEMULA JADI MELAWAN KANSER

Abstrak Pokok durian belanda (Annona muricata) telah lama digunakan dalam perubatan tradisional merentasi pelbagai budaya bagi merawat pelbagai jenis penyakit, termasuklah kanser. Kajian fitokimia moden mendapati bahawa sebatian bioaktif utama yang menyumbang kepada sifat antikanser dan antitumor tumbuhan ini ialah kumpulan sebatian yang dikenali sebagai asetogenin. Artikel ini mengupas struktur biokimia asetogenin, mekanisme tindakannya dalam memusnahkan sel kanser, bukti kajian praklinikal, serta isu ketoksikan saraf akibat penggunaan berlebihan.

1. Pengenalan Annona muricata atau lebih dikenali sebagai durian belanda adalah tumbuhan tropika malar hijau yang tergolong dalam keluarga Annonaceae. Secara tradisional, bahagian daun, kulit kayu, akar, dan bijinya telah digunakan secara meluas di kawasan Amerika Selatan dan Afrika untuk merawat pelbagai penyakit seperti jangkitan parasit, keradangan, diabetes, dan kanser. Dalam amalan pertanian mampan bagi mendapatkan hasil tumbuhan yang tinggi nilai fitokimianya, amalan penanaman durian belanda selalunya digalakkan menggunakan baja organik sebagai alternatif kepada bahan kimia atau racun sintetik. Ekstrak daun tumbuhan ini sangat kaya dengan pelbagai metabolit sekunder seperti alkaloid, fenol, dan yang paling utama, asetogenin.

2. Ciri-ciri dan Struktur Kimia Asetogenin Asetogenin Annonaceae adalah kumpulan metabolit sekunder unik yang terhasil daripada laluan poliketida yang terdiri daripada rantaian asid lemak panjang (35 hingga 38 karbon). Sehingga kini, lebih daripada 120 jenis asetogenin telah dikenal pasti daripada pelbagai bahagian pokok A. muricata, terutamanya daun. Sebatian ini mempunyai struktur yang menampilkan satu atau dua cincin tetrahydrofuran (THF) serta diakhiri dengan ikatan gamma-lactone. Antara asetogenin utama yang paling dominan diasingkan daripada ekstrak daun ialah annonacin, annomuricin E, muricoreacin, dan murihexocin C.

3. Mekanisme Tindakan Antikanser Asetogenin Sifat sitotoksik (pembunuh sel) asetogenin adalah sangat selektif; ia sangat toksik terhadap sel-sel kanser namun tidak menjejaskan sel normal yang sihat. Asetogenin bertindak melawan kanser melalui beberapa mekanisme utama:

• Perencatan Pengeluaran Tenaga (ATP): Asetogenin merupakan perencat kuat terhadap kompleks I mitokondria (NADH: ubiquinone oxidoreductase) di dalam sel. Sel kanser memerlukan jumlah tenaga (ATP) yang sangat tinggi untuk membiak secara agresif. Apabila asetogenin merencat kompleks I mitokondria, penghasilan ATP sel kanser akan terhenti, seterusnya melumpuhkan metabolisme sel kanser tersebut.
• Pendorongan Kematian Sel Terancang (Apoptosis): Asetogenin merangsang laluan apoptosis yang dimediasi oleh mitokondria. Ia menyebabkan peningkatan protein pro-apoptosis seperti Bax dan menurunkan tahap protein anti-apoptosis seperti Bcl-2. Keadaan ini mengganggu potensi membran mitokondria lalu membebaskan cytochrome c ke dalam sitosol sel, yang akhirnya mengaktifkan rantaian enzim caspase (terutamanya caspase-3, caspase-7, dan caspase-9) untuk memusnahkan sel kanser dari dalam.

4. Bukti Saintifik: Kajian In Vitro dan In Vivo Pelbagai kajian kultur sel (in vitro) dan haiwan (in vivo) telah membuktikan keberkesanan asetogenin.

• Bagi kanser kolon, sebatian annomuricin E yang diasingkan daripada daun A. muricata terbukti secara ketara menghalang pertumbuhan sel kanser kolon (kultur HT-29) dengan nilai kepekatan perencatan (IC50) yang rendah iaitu 1.62 µg/mL pada jam ke-48.
• Sebatian seperti muricoreacin pula didapati mempunyai aktiviti antikanser yang sangat selektif dan mematikan terhadap adenokarsinoma prostat (sel PC-3), dengan keberkesanan lima kali lebih tinggi berbanding ubat antikanser komersial adriamycin.
• Kajian secara in vivo juga mendapati pengambilan ekstrak kaya asetogenin dapat menurunkan pembentukan aberrant crypt foci (lesi prakanser) pada kolon tikus, membuktikan potensi kemopencegahan yang kuat.

5. Isu Ketoksikan dan Keselamatan Walaupun asetogenin berpotensi besar dalam rawatan kanser, ketoksikannya terhadap sel saraf (neurotoksisiti) memerlukan pemerhatian yang sangat teliti. Kajian epidemiologi mendapati pengambilan berterusan durian belanda dan pendedahan kepada asotegenin secara kronik, terutamanya annonacin, dikaitkan dengan sindrom Parkinsonisme atipikal. Ini kerana mekanismenya yang menyekat pengeluaran ATP dalam sel turut boleh memberi kesan menjejaskan kelangsungan hidup neuron dopaminergik dalam ganglia asas otak. Oleh yang demikian, penggunaan durian belanda terutamanya dalam dos yang tinggi atau bagi jangka masa yang panjang untuk merawat kanser wajar mendapat pemantauan pakar kesihatan.

6. Kesimpulan Daun durian belanda mengandungi asetogenin yang merupakan agen antikanser dan antitumor semula jadi yang sangat kuat melalui kemampuannya merencat tenaga sel kanser dan mencetuskan apoptosis. Walau bagaimanapun, ujian klinikal yang mendalam ke atas manusia sangat diperlukan untuk membuktikan dos terapeutik yang tepat di samping mengelakkan kesan ketoksikan neurodegeneratif.

Rujukan Sumber:

• Pinto, A.C., et al. (2005). Annona muricata. In: Williams, J.T. (Ed.), Annona Species, Taxonomy and Botany.
• Brechelt, A. (2004). El manejo ecológico de plagas y enfermedades. (Aplikasi dalam pengurusan makhluk perosak organik).
• Zafra-Polo, M.C., et al. (1996). Acetogenins from Annonaceae, inhibitors of mitochondrial complex. Phytochemistry 42, 253–271.
• Alali, F.Q., Xiao-Xi, L., McLaughlin, J.L. (1999). Annonaceous acetogenins: recent progress. J. Nat. Prod. 62, 504–540.
• Dai, Y., et al. (2011). Selective growth Inhibition of human breast cancer cells by graviola fruit extract in vitro and in vivo. Nutr. Cancer. 63, 795–801.
• Lannuzel, A., et al. (2003). The mitochondrial complex I inhibitor annonacin is toxic to mesencephalic dopaminergic neurons by impairment of energy metabolism. Neuroscience 121, 287–296.
• Moghadamtousi, S.Z., et al. (2015). The chemopotential effect of Annona muricata leaves against azoxymethane-induced colonic aberrant crypt foci in rats and the apoptotic effect of acetogenin annomuricin E in HT-29 cells. PLoS ONE 10 (4).
• Caparros-Lefevre, D., et al. (2002). Guadeloupean Parkinsonism: a cluster of progressive supranuclear palsy-like tauopathy. Brain 125, 801–811.
• Champy, P., et al. (2004). Annonacin, a lipophilic inhibitor of mitochondrial complex I, induces nigral and striatal neurodegeneration in rats: possible relevance for atypical Parkinsonism. J. Neurochem. 88, 63–69.
• Zeng, L., et al. (1996). Recent advances in Annonaceous acetogenins. Nat. Prod. Rep. 13, 275–306.
• Oberlies, N.H., et al. (1995). Tumor cell growth inhibition by several annonaceous acetogenins in an in vitro disk diffusion assay. Cancer Lett. 96, 55–62.
• Yuan, S.-S.F., et al. (2003). Annonacin, a mono-tetrahydrofuran acetogenin, arrests cancer cells at the G1 phase and causes cytotoxicity in a Bax-and caspase-3-related pathway. Life Sci. 72, 2853–2861.
• Moghadamtousi, S.Z., et al. (2015). Annomuricin E on HT-29 cells showing IC50 values. PLoS ONE.
• Kim, G.S., et al. (1998). Muricoreacin and murihexocin C, monotetrahydrofuran acetogenins, from the leaves of Annona muricata. Phytochemistry 49, 565–571.
• Badrie, N., Schauss, A.G. (2009). Soursop (Annona muricata L.): composition, nutritional value, medicinal uses, and toxicology.
• Rupprecht, J.K.; Hui, Y.-H.; McLaughlin, J.L. (1990). Annonaceous acetogenins: A review. J. Nat. Prod. 53, 237–278.
• Zafra-Polo, M.C.; González, M.C.; Estornell, E.; Sahpaz, S.; Cortes, D. (1996). Acetogenins from annonaceae, inhibitors of mitochondrial complex I. Phytochemistry.
• Moghadamtousi, S.Z.; Karimian, H.; Rouhollahi, E.; Paydar, M.; Fadaeinasab, M.; Kadir, H.A. (2014). Annona muricata leaves induce g1 cell cycle arrest and apoptosis through mitochondria-mediated pathway. J. Ethnopharmacol.
• Moghadamtousi, S.Z.; Rouhollahi, E.; Karimian, H.; Fadaeinasab, M.; Abdulla, M.A.; Kadir, H.A. (2015). The chemopotential effect of A. muricata leaves against azoxymethane-induced colonic aberrant crypt foci in rats.
• Moghadamtousi, S.Z., et al. (2015). Bioassay-guided isolation of annomuricin E and its apoptosis inducing effect. PLoS ONE.
• Coria‐Téllez, A., et al. (2016). Annona muricata: A comprehensive review on its traditional medicinal uses, phytochemicals, pharmacological activities, mechanisms of action and toxicity. Arabian Journal of Chemistry.
• Moghadamtousi, S.Z.; Fadaeinasab, M.; Nikzad, S.; Mohan, G.; Ali, H.M.; Kadir, H.A. (2015). A. muricata (Annonaceae): A Review of Its Traditional Uses, Isolated Acetogenins and Biological Activities. Int. J. Mol. Sci.
• Mutakin, M.; Fauziati, R.; Fadhilah, F.N.; Zuhrotun, A.; Amalia, R.; Hadisaputri, Y.E. (2022). Pharmacological Activities of Soursop (A. muricata Lin.). Molecules.